凍干機

凍干機（lyophilizer或freeze dryer）起源于19世紀20年代的真空冷凍干燥技術，進入21世紀，真空凍干技術除了在醫藥、生物制品、食品、血液制品、活性物質領域之外的領域得到廣泛應用。

冷凍干燥是利用升華的原理進行干燥的一種技術，是將被干燥的物質在低溫下快速凍結，然后在適當的真空環境，使凍結的水分子直接升華成為水蒸氣逸出的過程。 冷凍干燥得到的產物稱作凍干物（lyophilizer），該過程稱作凍干（lyophilization）。物質在干燥前始終處于低溫（凍結狀態），同時冰晶均勻分布于物質中，升華過程不會因脫水而發生濃縮現象，避免了由水蒸氣產生泡沫、氧化等副作用。干燥物質呈干海綿多孔狀，體積基本不變，極易溶于水而恢復原狀。在最大程度上防止干燥物質的理化和生物學方面的變性。　冷凍干燥機系由制冷系統、真空系統、加熱系統、電器儀表控制系統所組成。主要部件為干燥箱、凝結器、冷凍機組、真空泵、加熱/冷卻裝置等。它的工作原理是將被干燥的物品先凍結到三相點溫度以下，然后在真空條件下使物品中的固態水份（冰）直接升華成水蒸氣，從物品中排除，使物品干燥。物料經前處理后，被送入速凍倉凍結，再送入干燥倉升華脫水，之后在后處理車間包裝。真空系統為升華干燥倉建立低氣壓條件，加熱系統向物料提供升華潛熱，制冷系統向冷阱和干燥室提供所需的冷量。 本設備采用高效輻射加熱，物料受熱均勻；采用高效捕水冷阱，并可實現快速化霜；采用高效真空機組，并可實現油水分離；采用并聯集中制冷系統，多路按需供冷，工況穩定，有利節能；采用人工智能控制，控制精度高，操作方便。欣諭儀器網　對凍干制品的質量要求是：生物活性不變、外觀色澤均勻、形態飽滿、結構牢固、溶解速度快，殘余水分低。要獲得高質量的制品，對凍干的理論和工藝應有一個比較全面的了解。凍干工藝包括預凍、升華和再凍干三個分階段。合理而有效地縮短凍干的周期在工業生產上具有明顯的經濟價值。

一 制品的凍結

溶液速凍時（每分鐘降溫10~50℃），晶粒保持在顯微鏡下可見的大小；相反慢凍時（1℃/分），形成的結晶肉眼可見。粗晶在升華留下較大的空隙，可以提高凍干的效率，細晶在升華后留下的間隙較小，使下層升華受阻，速成凍的成品粒子細膩，外觀均勻，比表面積大，多孔結構好，溶解速度快，便成品的引濕性相對也要強些。　藥品在凍干機中預凍在兩種方式：一種是制品與干燥箱同時降溫；另一種是待干燥箱擱板降溫至-40℃左右，再將制品放入。前者相當于慢凍，后者則介于速凍與慢凍之間，因而常被采用，以兼顧凍干效率與產品質量。此法的缺點是制品入箱時，空氣中的水蒸氣將迅速地凝結在擱板上，而在升華初期，若板升溫較快，由于大面積的升華將有可能超越凝結器的正常負荷。此現象在夏季尤為顯著。　制品的凍結處于靜止狀態。經驗證明，過冷現象容易發生至使制品溫度雖已達到共晶點。但溶質仍不結晶，為了克服過冷現象，制品凍結的溫度應低于共晶點以下一個范圍，并需保持一段時間，以待制品完全凍結。

二 升華的條件與速度

冰在一定溫度下的飽和蒸汽壓大于環境的水蒸氣分壓時即可開始升華；比制品溫更低的凝結器對水蒸氣的抽吸與捕獲作用，則是維護升所必需的條件。　氣體分子在兩次連續碰撞之間所走的距離稱為平均自由程，它與壓力成反比。在常壓下，其值很小，升華的水分子很容易與氣體碰撞又返回到蒸汽源表面，因而升華速度很漫。隨著壓力降低13.3Pa以下，平均自由程增大105倍，使升華速度顯著加快，飛離出來的水分子很少改變自己的方面，從而形成了定向的蒸汽流。　真空泵在凍干機中起著抽除永久氣體的作用，以維護升華所必需的低壓強。1g水蒸氣在常壓下為1.25L而在13.3Pa時卻膨脹為10000升，普通的真空泵在單位時間內抽除如此大量的體積是不可能的。凝結器實際上形成了專門捕集水蒸氣的真空泵。　制品與凝結的溫度通常為-25℃與-50℃。冰在該溫度下的飽和蒸汽壓分別為63.3Pa與1.1Pa，因而在升華面與冷凝面之間便產生了一個相當大的壓力差，如果此時系統內的不凝性氣體分壓可以忽略不計，它將促使制品升華出來的水蒸氣，以一定的流速定向地抵達凝結器表面結成冰霜。　冰的升華熱約為2822J/克，如果升華過程不供給熱量，那末制品只有降低內能來補償升華熱，直至其溫度與凝結器溫度平衡后，升華也就停止了。為了保持升華與冷凝來的溫度差，必須對制品提供足夠的熱量。

三 升華過程

在升溫的第一階段（大量升華階段），制品溫度要低于其共晶點一個范圍。因此擱板溫要加以控制，若制品已經部分干燥，但溫度卻超過了其共晶點，此時將發生制品融化現象，而此時融化的液體，對冰飽和，對溶質卻未飽和，因而干燥的溶質將迅速溶解進去，最后濃縮成一薄僵塊，外觀極為不良，溶解速度很差，若制品的融化發生在大量升華后期，則由于融化的液體數量較少，因而被干燥的孔性固體所吸收，造成凍干后塊狀物有所缺損，加水溶解時仍能發現溶解速度較慢。　在大量升華過程，雖然擱板和制品溫度有很大懸殊，但由于板溫、凝結器溫度和真空溫度基本不變，因而升華吸熱比較穩定，制品溫度相對恒定。隨著制品自上而下層層干燥，冰層升華的阻力逐漸增大。制品溫度相應也會小幅上升。直至用肉眼已不到冰晶的存在。此時90%以上的水分已除去。大量升華的過程至此已基本結束，為了確保整箱制品大量升華完畢，板溫仍需保持一個階段后再進行第二階段的升溫。剩余百分之幾的水分稱殘余水分，它與自由狀態的水在物理化學性質上有所不同，殘余水分包括了化學結合之水與物理結合之水，諸如化合的結晶水結晶、蛋白質通過氫鍵結合的水以及固體表面或毛細管中吸附水等。由于殘余水分受到某種引力的束縛，其飽和蒸汽壓則是不同程度的降低，因而干燥速度明顯下降。雖然提高制品溫度促進殘余水分的氣化，但若超過某極限溫度，生物活性也可能急劇下降。保證制品安全的最高干燥溫度要由實驗來確定。通常我們在第二階段將板溫+30℃左右，并保持恒定。在這一階段初期，由于板溫升高，殘余水分少又不易氣化，因此制品溫度上升較快。但隨著制品溫度與板溫逐漸靠攏，熱傳導變得更為緩慢，需要耐心等待相當長的一段時間，實踐經驗表明，殘余水分干燥的時間與大量升華的時間幾乎相等有時甚至還會超過。

四 凍干曲線

將擱板溫度與制品溫度隨時間的變化記錄下來，即可得到凍干曲線。比較典型的凍干曲線系將擱板升溫分為兩個階段，在大量升華時擱板溫度保持較低，根據實際情況，一般可控制在-10至+10之間。第二階段則根據制品性質將擱板溫度適當調高，此法適用于其熔點較低的制品。若對制品的性能尚不清楚，機器性能較差或其工作不夠穩定時，用此法也比較穩妥。　如果制品共晶點較高，系統的真空度也能保持良好，凝結器的制冷能力充裕，則也可采用一定的升溫速度，將擱板溫度升高至允許的最高溫度，直至凍干結束，但也需保證制品在大量升華時的溫度不得超過共晶點。　若制品對熱不穩定，則第二階段板溫不宜過高。為了提高第一階段的升華速度，可將擱板溫度一次升高至制品允許的最高溫度以上；待大量升華階段基本結束時，再將板溫降至允許的最高溫度，這后兩種方式雖然使大量的升華速度有一些提高，但其抗干擾的能力相應降低，真空度和制冷能力的突然降低或停電都可能會使制品融化。合理而靈活地掌握第一種方式，仍是目前較常用的方式。

干燥的方法多種多樣，如曬干、煮干、烘干、噴霧干燥和真空干燥等,但普通干燥方法通常都在0℃以上或更高的溫度下進行。干燥所得的產品一般都存在體積縮小、質地變硬的問題，易揮發的成分大部分會損失掉，一些熱敏性的物質發生變性、失活，有些物質甚至發生了氧化。因此，干燥后的產品與干燥前相比，在性狀上有很大的差別。凍干法則基本上在0℃以下進行，即在產品凍結的狀態下進行，解析干燥的時候一般不超過60℃。在真空條件下，當水蒸汽直接升華出來后，藥物剩留在凍結時的冰架中，形成類似海綿狀疏松多孔架構，因此它干燥后體積大小幾乎不變。再次使用前，只要加入注射用水，又會立即溶解。

凍干機相對常規方法，凍干法具有如下優點：

* 許多熱敏性的物質不會發生變性或失活。

* 在低溫下干燥時，物質中的一些揮發性成分損失很小。

* 在凍干過程中，微生物的生長和酶的作用無法進行，因此能保持原來的性狀。

* 由于在凍結的狀態下進行干燥，因此體積幾乎不變，保持了原來的結構，不會發生濃縮現象。

* 由于物料中水分在預凍以后以冰晶的形態存在，原來溶于水中的無機鹽類溶解物質被均勻地分配在物料之中。升華時，溶于水中的溶解物質就析出，避免了一般干燥方法中因物料內部水分向表面遷移所攜帶的無機鹽在表面析出而造成表面硬化的現象。

* 干燥后的物質疏松多孔，呈海綿狀，加水后溶解迅速而完全，幾乎立即恢復原來的性狀。

* 由于干燥在真空下進行，氧氣極少，因此一些易氧化的物質得到了保護。

* 干燥能排除95%～99%以上的水分，使干燥后產品能長期保存而不致變質。

* 因物料處于凍結狀態，溫度很低，所以供熱的熱源溫度要求不高，采用常溫或溫度不高 的加熱器即可滿足要求。如果冷凍室和干燥室分開時，干燥室不需絕熱，不會有很多的熱損失，故熱能的利用很經濟。

下面我分別介紹各種用途的凍干機。

實驗室型的凍干機。實驗室型凍干機體積小，有臺式和立式。臺式和立式都有普通型，壓蓋型，多歧管型。臺式凍干機的主機的體積比較小，凍干面積也不大，一般是0.1-0.12平方米，一般配有4層物料盤。冷阱的溫度一般是-50℃。多數采用透明鐘罩式的亞克力桶，可以觀察到盤裝物料。物料預凍和干燥均需移位，沒有溫度控制功能。嚴格上來講，不算是一個完整的凍干機。受臺式機內部空間限制，這種機器做不到-80℃的預凍。立式凍干機的由于內部空間大，可以做成-80℃的預凍。而且由于內部空間大，散熱好。這樣壓縮機、控制電路等老化的慢。我建議購買立式凍干機。立式的凍干機凍干面積一般在0.12-0.18，價格稍貴一些。

中試型的凍干機。國內一般中試型凍干機分兩種。一種是采用電加熱為加熱介質的升溫系統。一種是以硅油為加熱介質的系統。外形上看，有方艙和圓倉的，圓倉目前國內以基本淘汰。因為圓倉的不能做硅油加熱，而且凍干面積也做不大。咱們以方艙凍干機為例，討論下電加熱和硅油加熱。電加熱凍干機的擱板制冷是直接來自壓縮機的蒸發端。制冷迅速。溫度低。在加熱升溫過程中。由于制冷的迅速，導致制冷和加熱沖突，溫度控制不均勻。溫度誤差比較大。比如擱板控制在-20℃。當制冷端打開，瞬間降到-30℃有可能的。然后在通過加熱板慢慢升到-20℃。電加熱熱的比較快，造成驟冷驟熱，一般對溫度敏感的物料會造成融化或者塌縮等現象。有些藥物甚至是失活。所以我建議一般對溫度敏感的物料，建議不用電加熱的凍干機。雖然便宜一些。但是性能比較差。硅油凍干機跟電加熱相比，除了造價稍微貴一點點。性能完勝！硅油為介質的凍干機，制冷制熱都非常可靠。溫度可以控制在1℃以內。不會對物料造成傷害。真正的凍干機就應該以硅油為傳熱介質的！

生產型凍干機。生產型凍干機造價比較昂貴，使用成本比較高。一般大企業采用。