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胡椒堿
胡椒堿是一種廣譜抗驚厥藥，對(duì)小鼠實(shí)驗(yàn)性電驚厥有良好的對(duì)抗作用，對(duì)戊四氮、印防己毒素、士的寧，以及腦室內(nèi)注射筒箭毒堿、谷氨酸等引起的驚厥發(fā)作和聽源性發(fā)作，都有不同程度的對(duì)抗作用。對(duì)某些類型的癲癇病也有療效。胡椒堿對(duì)蠅類的毒性比除蟲菊高。
- 中文名
- 胡椒堿
- 英文名
- Piperine
- 別 稱
- ;胡椒酰胺
- 化學(xué)式
- C17H19NO3
- 分子量
- 285.34
- CAS登錄號(hào)
- 94-62-2
- EINECS登錄號(hào)
- 202-348-0
- 熔 點(diǎn)
- 131-135 °C(lit.)
- 水溶性
- 40 mg/L (18 ºC)
簡(jiǎn)介
【中文名】胡椒堿（Piperine）
【英文名稱】 Piperine
英文別名:1-Piperylpiperidine; 5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one; (2E,4E)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one; (2E,4Z)-5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-(piperidin-1-yl)penta-2,4-dien-1-one
【化學(xué)名稱】 (E,E)-1-[5-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2,4-pentadienyl]-piperidine；(E,E)-1-[5-(1,3-苯并二氧戊環(huán)-5-基)-1-氧代-2,4-戊二烯基]-哌啶
【分 子 式】 C17H19NO3
【分 子 量】 285.34
【來(lái) 源】 為胡椒科植物胡椒Piper nigrum L. 的干燥近成熟或成熟果實(shí)。
【物理性質(zhì)】 為白色晶體粉末。熔點(diǎn)130～133℃。溶于乙酸、苯、乙醇 和氯仿，微溶于乙醚。
編號(hào)系統(tǒng)
CAS號(hào)：94-62-2
MDL號(hào)：MFCD00005839
EINECS號(hào)：202-348-0
RTECS號(hào)：TN2321500
BRN號(hào)：90741
PubChem號(hào)：
物性數(shù)據(jù)
1. 性狀：白色粉末。
2. 密度（g/mL,20℃）：未確定
3. 相對(duì)蒸汽密度（g/mL,空氣=1）：未確定
4. 熔點(diǎn)（ºC）：131-135
5. 沸點(diǎn)（ºC,常壓）：未確定
6. 沸點(diǎn)（ºC,10mmHg）：未確定
7. 折射率：未確定
8. 閃點(diǎn)（ºC）：未確定
9. 比旋光度（º）：未確定
10. 自燃點(diǎn)或引燃溫度（ºC）：未確定
11. 蒸氣壓（mmHg,85ºC）：未確定
12. 飽和蒸氣壓（kPa, ºC）：未確定
13. 燃燒熱（KJ/mol）：未確定
14. 臨界溫度（ºC）：未確定
15. 臨界壓力（KPa）：未確定
16. 油水（辛醇/水）分配系數(shù)的對(duì)數(shù)值：未確定
17. 爆炸上限（%,V/V）：未確定
18. 爆炸下限（%,V/V）：未確定
19. 溶解性：幾乎不溶于水,溶于乙醇、苯、乙酸。
毒理學(xué)數(shù)據(jù)
1、急性毒性：大鼠經(jīng)口LD50：514mg/kg
小鼠經(jīng)口LD5O：330mg/kg
生態(tài)學(xué)數(shù)據(jù)
對(duì)水有稍微的危害。
分子結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)
1、 摩爾折射率：82.14
2、 摩爾體積（cm3/mol）：235.4
3、 等張比容（90.2K）：629.2
4、 表面張力（dyne/cm）：51.0
5、 極化率（10-24cm3）：32.56
計(jì)算化學(xué)數(shù)據(jù)
1.疏水參數(shù)計(jì)算參考值（XlogP）:無(wú)
2.氫鍵供體數(shù)量:0
3.氫鍵受體數(shù)量:3
4.可旋轉(zhuǎn)化學(xué)鍵數(shù)量:3
5.互變異構(gòu)體數(shù)量:無(wú)
6.拓?fù)浞肿訕O性表面積38.8
7.重原子數(shù)量:21
8.表面電荷:0
9.復(fù)雜度:412
10.同位素原子數(shù)量:0
11.確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0
12.不確定原子立構(gòu)中心數(shù)量:0
13.確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:2
14.不確定化學(xué)鍵立構(gòu)中心數(shù)量:0
15.共價(jià)鍵單元數(shù)量:1
性質(zhì)與穩(wěn)定性
避免與氧化物接觸。
貯存方法
密封于陰涼、干燥處保存。確保工作間有良好的通風(fēng)設(shè)施。遠(yuǎn)離火源，儲(chǔ)存的地方遠(yuǎn)離氧化劑。
合成方法
暫無(wú)
用途
用于白蘭地添加劑,使有辛辣味。也用作殺蟲劑。此外,它還是中國(guó)治療癲癇驗(yàn)方(白胡椒和蘿卜)中主要抗驚厥成分。食品業(yè)中用作辛辣味原料,具殺菌作用。
安全信息
危險(xiǎn)運(yùn)輸編碼：暫無(wú)
危險(xiǎn)品標(biāo)志： 暫無(wú)
安全標(biāo)識(shí)：S22S24/25
危險(xiǎn)標(biāo)識(shí)：R22
胡椒堿的來(lái)源
歷史上的胡椒原產(chǎn)于印度西南部的熱帶雨林中，唐代的時(shí)候傳入中國(guó)，在我國(guó)的云南、廣西、廣東都有種植。胡椒入藥的歷史在《唐新修本草》中就有記載，胡椒“溫中，去痰，除臟腑中風(fēng)冷。”那個(gè)時(shí)候還沒有癲癇的病名，而是將癲癇的癥狀歸為痰癥。可見，我國(guó)唐代的藥物學(xué)家已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了胡椒治療癲癇的效果。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中胡椒治療癲癇的歷史，來(lái)自一些真實(shí)的故事。
“抗美援朝”戰(zhàn)爭(zhēng)開始以后，以美國(guó)為首的西方國(guó)家對(duì)中國(guó)進(jìn)行全面的戰(zhàn)略封鎖，橡膠作為一種戰(zhàn)略物資，也列入了限制出口的范圍。為了發(fā)展我國(guó)自己的橡膠工業(yè)，國(guó)家開始在氣候環(huán)境適宜的云南西雙版納地區(qū)試種橡膠。
1968年2月，第一批朝氣蓬勃的北京知青來(lái)到云南西雙版納，一個(gè)叫大勐龍的中緬邊境小鎮(zhèn)，開始了橡膠園的建設(shè)。
在邊寨快樂的生活中，來(lái)自北京的知青們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)奇怪的現(xiàn)象，當(dāng)?shù)氐脑S多百姓家門口，都掛著一個(gè)扎滿小孔的白蘿卜。據(jù)當(dāng)?shù)氐拇迕窠榻B，每當(dāng)鎮(zhèn)上有人得了“羊角風(fēng)”，鎮(zhèn)里就會(huì)推薦一位德高望重的老者，在白蘿卜上扎49個(gè)小洞，每個(gè)洞里放一枚白胡椒，在屋檐下風(fēng)干后，煮水飲用，就可以控制癲癇病的發(fā)作。
當(dāng)這個(gè)具有傳奇色彩的故事，越過千山萬(wàn)水傳到首都后，引起了北京醫(yī)科大學(xué)專家們的高度關(guān)注，科學(xué)家的敏感和對(duì)未知領(lǐng)域的探索天性，使他們迅速的組織起來(lái)，進(jìn)行了詳細(xì)的藥理分析，發(fā)現(xiàn)具有抗驚厥作用的是白胡椒，而不是白蘿卜。于是，通過當(dāng)時(shí)的北京醫(yī)科大學(xué)試驗(yàn)藥廠，也就是北大藥業(yè)，研制出胡椒堿類的新型國(guó)產(chǎn)植物類療抗癲癇藥——“伊來(lái)西胺片”（抗癇靈），并在北京的部分醫(yī)院開始了臨床觀察。
結(jié)果表明，抗癇靈的有效率達(dá)到95.6%,綜合顯效率為83.3%。同時(shí)選擇了一定比例的兒童進(jìn)行了臨床觀察，成為國(guó)際首位以兒童為對(duì)象進(jìn)行臨床觀察的抗癲癇藥品，充分證明了該產(chǎn)品的低毒性和安全性。
隨后，以北京人民醫(yī)院周正新教授，北大醫(yī)院王麗教授牽頭的研究團(tuán)隊(duì)，針對(duì)”抗癇靈”的藥理、病理、毒理，臨床等情況，在國(guó)內(nèi)外雜志上發(fā)表了20多篇學(xué)術(shù)論文。產(chǎn)品先后獲得了國(guó)內(nèi)第一屆科技大會(huì)科技成果獎(jiǎng)；并在美國(guó)國(guó)家衛(wèi)生研究院精神病與中風(fēng)研究所（NINDS）的系統(tǒng)研究，成為我國(guó)又一項(xiàng)獲得國(guó)際認(rèn)可的科技成果。
在臨床使用上，先后有5萬(wàn)余例患者使用抗癇靈控制了癲癇發(fā)作，其中包括4位丹麥人、7位美國(guó)人、23位新加坡人和86位臺(tái)灣人。
上世紀(jì)90年代，由于胡椒堿的原料供應(yīng)困難、生產(chǎn)生本昂貴等原因，抗癇靈這個(gè)我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的第一個(gè)抗癲癇藥品中途停產(chǎn)。這也成為已經(jīng)過世的周正新教授的心中遺憾，也是早期眾多研究人員縈繞在心中的一份牽掛。當(dāng)下仍有許多服用過“治癇靈”的患者，通過電話或?qū)懶畔蛭覀兦筚?gòu)。
2009年，周正新教授的夫人、也是人民醫(yī)院的醫(yī)學(xué)專家張津萼與其他五位曾經(jīng)參與該產(chǎn)品研究的老教授，給北京市教委、國(guó)家衛(wèi)生部寫信，表達(dá)了他們對(duì)國(guó)產(chǎn)抗癲癇藥品—-“抗癇靈”重新上市的期盼。
衛(wèi)生部王國(guó)強(qiáng)副部長(zhǎng)、北京市丁向陽(yáng)副市長(zhǎng)給予了大力支持，中國(guó)抗癲癇協(xié)會(huì)李世綽會(huì)長(zhǎng)直接組織國(guó)內(nèi)專家，進(jìn)行了多次研討，這一傾注研究人員幾十年心血的抗癲癇科技成果，終于重新開始了生產(chǎn)。
“抗癇靈”已經(jīng)更名為“伊來(lái)西胺”片。做為我國(guó)具有完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的中藥植物類，胡椒堿抗癲癇新藥，正以嶄新的面貌重新走向前臺(tái)。
我國(guó)有綿延數(shù)千年的中醫(yī)藥寶庫(kù)，這是我們開發(fā)高效、低毒、安全抗癲癇藥品所具備的巨大優(yōu)勢(shì)。更加全面的臨床研究已經(jīng)展開，同時(shí)申請(qǐng)國(guó)家專項(xiàng)資金投入到“胡椒堿抗癲癇”的系列研究中。我們期待這項(xiàng)研究能夠成為與替代氯喹治療瘧疾的新藥“青蒿素”媲美、成為我國(guó)在全球醫(yī)藥發(fā)展史上的又一個(gè)里程碑。
物質(zhì)毒性
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編號(hào)
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毒性類型
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測(cè)試方法
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測(cè)試對(duì)象
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使用劑量
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毒性作用
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|---|---|---|---|---|---|
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1
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急性毒性
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口服
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大鼠
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514 mg/kg
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1.行為毒性——興奮
2.行為毒性——運(yùn)動(dòng)行為發(fā)生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 |
|
2
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急性毒性
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腹腔注射
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大鼠
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34 mg/kg
|
1.行為毒性——興奮
2.行為毒性——運(yùn)動(dòng)行為發(fā)生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 |
|
3
|
急性毒性
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口服
|
小鼠
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330 mg/kg
|
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
|
|
4
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急性毒性
|
腹腔注射
|
小鼠
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43 mg/kg
|
1.行為毒性——興奮
2.行為毒性——運(yùn)動(dòng)行為發(fā)生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 |
|
5
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急性毒性
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皮下注射
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小鼠
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200 mg/kg
|
1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
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6
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急性毒性
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靜脈注射
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小鼠
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15100 ug/kg
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1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
|
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7
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急性毒性
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肌肉注射
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小鼠
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400 ug/kg
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1.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化
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8
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急性毒性
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腹腔注射
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倉(cāng)鼠
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105 mg/kg
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1.行為毒性——興奮
2.行為毒性——運(yùn)動(dòng)行為發(fā)生變化（具體情況具體分析） 3.肺部、胸部或者呼吸毒性——其他變化 |
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9
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慢性毒性
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口服
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大鼠
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3500 mg/kg/7D-I
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1.胃腸道毒性——胃腸道潰瘍或出血
2.腎、輸尿管和膀胱毒性——其他變化 3.慢性病相關(guān)毒性——死亡 |
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10
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生殖毒性
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口服
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大鼠
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700 mg/kg，雌性受孕 1-7 天后
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1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
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11
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生殖毒性
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口服
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小鼠
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150 mg/kg，雌性受孕 15-20 天后
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1.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發(fā)育不良，但不至死亡）
2.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡 |
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12
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生殖毒性
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口服
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小鼠
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400 mg/kg，雌性受孕 2-5 天后
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1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
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13
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生殖毒性
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口服
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小鼠
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125 mg/kg，雌性受孕 8-12 天后
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1.生殖毒性——流產(chǎn)
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14
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生殖毒性
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腹腔注射
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小鼠
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100 mg/kg，雌性受孕 2-5 天后
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1.生殖毒性——胚胎植入前死亡率上升
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15
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生殖毒性
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腹腔注射
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小鼠
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25 mg/kg，雌性受孕 8-12 天后
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1.生殖毒性——流產(chǎn)
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藥動(dòng)研究
飲食中某些成分可影響藥物代謝和轉(zhuǎn)運(yùn)而改變藥物在體內(nèi)的分布, 胡椒堿抑制嚙齒動(dòng)物的藥物代謝酶,增加人體內(nèi)某些藥物( 包括P- 糖蛋白底物苯妥英鈉和利福平) 的血藥濃度, 在Caco- 2 細(xì)胞上可抑制地高辛和環(huán)孢素A 的轉(zhuǎn)運(yùn); 胡椒堿抑制藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白P- 糖蛋白和藥物代謝酶CYP3A4, 這兩種蛋白主要在腸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞表達(dá), 是許多藥物首過消除的部位, 因此, 食物中的胡椒堿會(huì)影響P- 糖蛋白和CYP3A4 底物的血藥濃度, 特別是口服這些藥物時(shí)應(yīng)注意.
胡椒堿和尼美舒利聯(lián)合使用可增加尼美舒利的生物利用度, 獲得更好的治療指數(shù), 增強(qiáng)抗傷害性疼痛和抗炎作用, 并降低尼美舒利單用時(shí)發(fā)生副作用的頻率。合用胡椒堿可明顯增加β內(nèi)酰胺類抗生素阿莫西林和頭孢噻肟鈉在大鼠體內(nèi)的生物利用度, 這可能是因?yàn)楹穳A作用于微粒體代謝酶或酶系統(tǒng)。攝入胡椒堿的嚙齒類動(dòng)物靜脈注射苯妥英鈉, 苯妥英鈉的消除相被明顯改變, 而服用含胡椒堿食物的志愿者, 體內(nèi)苯妥英鈉的消除也被延緩。
胡椒堿提高生物利用度的機(jī)制不明確, 推測(cè)可能與改變膜脂動(dòng)力學(xué)和腸道中某些酶的構(gòu)型, 增加吸收有關(guān)。胡椒堿可增加膜流動(dòng)性, 改變酶動(dòng)力學(xué), 由于胡椒堿非極性部分與蛋白類脂部分和疏水部分的相互作用, 減少了膜脂作為酶蛋白的支撐, 因而改變了酶的構(gòu)象。結(jié)構(gòu)研究表明, 胡椒堿增加了腸上皮細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)微絨毛的長(zhǎng)度。作者認(rèn)為, 胡椒堿可誘導(dǎo)改變膜動(dòng)力學(xué)及膜滲透特性, 同時(shí)誘導(dǎo)與細(xì)胞支架功能相關(guān)的蛋白合成, 導(dǎo)致小腸吸收面積增加, 協(xié)助物質(zhì)有效地透過上皮細(xì)胞屏障。
構(gòu)效關(guān)系
胡椒堿具備藥效基團(tuán)的化學(xué)結(jié)構(gòu)特征, 如具有氫鍵接受體、疏水中心和芳環(huán)中心等可與受體結(jié)合的特征性單元, 同時(shí)并不復(fù)雜的結(jié)構(gòu)有利于對(duì)其進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾研究。因此, 胡椒堿不僅本身可以作為一種新藥進(jìn)行研發(fā),其化學(xué)研究空間為進(jìn)一步化學(xué)合成研究獲得高活性低毒性先導(dǎo)化合物奠定了基礎(chǔ)。
通過改變胡椒堿苯環(huán)取代基、苯環(huán)側(cè)鏈、六氫吡啶環(huán)取代基等制備胡椒堿的衍生物, 考察胡椒堿抗肝微粒體酶活性的構(gòu)效關(guān)系。通過在胡椒堿的苯環(huán)上、側(cè)鏈取代基上以及基本骨架上的改造, 合成38 個(gè)新的同系物或衍生物, 考察它們作為藥物代謝酶CYP450 抑制劑的活性。研究表明, 一般而言, 若改變了母體化合物的結(jié)構(gòu), 將丟失抑制CYP450 的活性; 側(cè)鏈的飽和度明顯影響其抑制活性; 而改變苯環(huán)和基本骨架并不能提供高選擇性的CYP450 抑制劑; 該研究最終未能獲得活性更強(qiáng)的新化合物。另一項(xiàng)對(duì)于胡椒堿結(jié)構(gòu)修飾的報(bào)道是利用Diels- Alder 反應(yīng)生成胡椒堿二聚體, 未進(jìn)行生物活性的研究。 免責(zé)聲明：本資料來(lái)源于網(wǎng)絡(luò)，如果侵犯了你的版權(quán)或其他權(quán)利，請(qǐng)通知我及時(shí)刪除。
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